Ο ρόλος των λιποπρωτεϊνών στην επαγόμενη από τη χημειοθεραπεία βακτηριαιμία

Δεν έχουν ανακοινωθεί οι στόχοι του έργου

Δεν υπάρχουν δημοσιεύσεις στο διαδίκτυο

• Apolipoprotein A-I (Apo A-I) Immunity, Imflammation and Cancer- K.Georgila, D.Vyrla,E.Drakos -CANCERS 2019
• Autophagy-mediated control of Apolipoprotein A-I impacts lipid and cholesterol homeostasis - K.Georgila,D.Vyrla,E.Drakos - 44th FEBS Congress

Διευρευνήσαμε την υπόθεση ότι η χημειοθεραπεία προκαλεί μείωση της ApoAI, κύριου πρωτεϊνικού συστατικού της υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (HDL), και ότι η αντιφλεγμονώδη δράση της επηρεάζει την ευπάθεια στην αντίστοιχα επαγόμενη βακτηριαιμία. Χρησιμοποιώντας ζωικό μοντέλο ποντικών C57BL/6 διαπιστώσαμε ότι χορήγηση ετοποσίδης και δοξορουμπικίνης προκαλεί μείωση την παραγόμενης από το ήπαρ ApoAI, χωρίς μεταβολή των επιπέδων του αντίστοιχου mRNA με συνοδό αύξηση του αυτοφαγικού ρυθμού. Στη συνέχεια, χρησιμοποιώντας in vitro κυτταρικά συστήματα καλλιέργειας πρωτογενών ηπατοκυττάρων και κυτταρικές σειρές ηπατοκυτταρικού καρκινώματος σε συνδυασμό με εφαρμογή φαρμακευτικών παραγόντων συμπεριλαμβανομένων επαγωγέων και αναστολέων αυτοφαγίας καθώς και αποσιώπηση γονιδίων αυτοφαγικών μονοπατιών διαπιστώσαμε ότι ο καταβολισμός της ApoAI επιτελείται όχι μέσω πρωτεόλυσης αλλά μέσω εναλλακτικού αυτοφαγικού μονοπατιού. Δείξαμε ότι η διαθεσιμότητα σε αμινοξέα, μέσω ρύθμισης της δραστικότητας του TORC1, βασικού ρυθμιστή της αυτοφαγίας, και συνεπακόλουθης ρύθμισης της ταχύτητας πρωτεϊνοσύνθεσης προσδιορίζει τα επίπεδα παραγόμενης και εκκρινόμενης ApoAI, ανεξάρτητα της αυτοφαγίας. Επιπλέον, δείξαμε ότι η αυτοφαγική οδός, υπεύθυνη για το καταβολισμό της ApoA-I περιλαμβάνει τα μόρια ULK1 και Beclin1 που φαίνεται να επηρεάζονται και από την επίδραση χημειοθεραπευτικών παραγόντων. Έτσι αν λάβουμε υπόψη την αποδεδειγμένη αντιφλεγμονώδη δράση της ApoA-I, η χημειοθεραπεία δρώντας ως επαγωγέας της αυτοφαγίας μειώνει την ApoA-Ι και τη δυνατότητα του κυττάρου να αντιδράσει αποτελεσματικά σε βακτηριακούς παράγοντες. Επιπλέον, ένας ακόμη τρόπος που οι χημικοθεραπευτικοί παράγοντες θα μπορούσαν να επιδράσουν στα επίπεδα τις ApoA-I, είναι μέσω της μείωσης της πρωτεινοσύνθεσης που προκαλείται από το αύξηση του στρες του ενδοπλασματικού δικτύου (ER stress). Αποδείξαμε με τη χρήση κυτταρικών σειρών ηπατοκυτταρικού καρκινώματος και την επίδραση με κυκλοεξιμίδιο, ότι τα ενδοκυττάρια επίπεδα της ApoA-I μειώνονται πολύ σύντομα (30 λεπτά) μετά αναστολή της πρωτεϊνικής βιοσύνθεση, γεγονός που υποδηλώνει την ευαισθησία των επιπέδων της πρωτεΐνης σε παράγοντες που επηρεάζουν τη μεταφραστική δραστηριότητα όπως to ER stress. Tέλος δείξαμε με πειράματα σε καρκινικές σειρές ηπατοκυττάρων ότι η ApoA-I μπορεί να επηρεάσει σηματοδοτικά κυτταρικά μονοπάτια που προάγουν την ανάπτυξη και εξέλιξη του καρκίνου και σχετίζονται με την επίδραση της χημειοθεραπείας όπως είναι το μονοπάτι του μεταβολισμού των λιπιδίων και της απόκρισης σε ER stress.